Malattie rare: cosa sono e che incidenza hanno

Silvia Martinelli • 1 luglio 2024

Malattie rare: cosa sono e che incidenza hanno

Le malattie rare sono patologie che colpiscono una bassa percentuale della popolazione totale e si definiscono tali se interessano non più di 5 casi su 10.000 persone. Tali patologie nel loro insieme costituiscono un problema sanitario importante. Dietro questi numeri si stima che nel mondo ci siano milioni di soggetti affetti da malattie rare che, molto spesso, coinvolgono i bambini, sono croniche, disabilitanti e ad alto rischio di mortalità.

Circa l'80% dei casi è di origine genetica, per il restante 20% si tratta di malattie multifattoriali derivate, oltre che da una suscettibilità individuale, anche da altri fattori (ad esempio, alcuni fattori ambientali, alimentari) oppure dall'interazione tra cause genetiche e ambientali. Purtroppo, la complessità di queste malattie rende difficile il loro studio e lo sviluppo di terapie e solo il 5% di tutte le malattie rare note ha una terapia.

Cosa caratterizza le malattie rare?

La definizione di malattia rara basata sul criterio della prevalenza fa sì che il termine includa patologie di origini e tipologie assai diverse; tuttavia si stima che l’80 % di tutte le malattie rare sia di origine genetica.

Le malattie rare possono coinvolgere diversi distretti e sistemi del corpo umano e a volte anche più di un organo o sistema, diventando così patologie che richiedono un approccio multidisciplinare. La quasi totalità delle malattie rare sono anche croniche e invalidanti, e il paziente affetto deve spesso convivere con i sintomi e le complicanze della malattia per tutta la vita, spesso fin dalla nascita. In molti casi si tratta di patologie pericolose per la sopravvivenza del paziente, che riducono la speranza di vita media e che determinano una riduzione della qualità della vita.

Non bisogna dimenticare le implicazioni che il decorso della malattia comporta, il paziente si può spesso trovare a soffrire l’isolamento o a sentirsi incompreso dalla comunità in cui vive, a causa della mancanza di informazione e di conoscenza sulla patologia e sulle sue manifestazioni.

Cosa sono i farmaci orfani? E perché considerarli quando si parla di rare disease?

I farmaci orfani sono quei farmaci potenzialmente utili per trattare una malattia rara. Questi farmaci possono mirare a correggere i difetti genetici, oppure a migliorare il decorso della malattia o solo alcuni dei suoi sintomi. I farmaci orfani possono essere nuovi o riposizionati. Questi ultimi sono farmaci già utilizzati per altre malattie che, in base al loro meccanismo d’azione e ad evidenze sperimentali e cliniche, vengono riproposti per la cura di una malattia rara. Tale procedura riduce molto i costi per la ricerca e i tempi necessari per ottenere l’approvazione ed iniziare l’uso degli stessi nei pazienti.

Per la maggior parte delle malattie rare mancano ancora trattamenti approvati, nonostante gli importanti progressi della ricerca forniscano gli strumenti per comprenderne le basi molecolari, nonché la legislazione che fornisce incentivi normativi ed economici per accelerare lo sviluppo di terapie specifiche. Esistono diverse strategie per lo sviluppo di farmaci orfani per malattie genetiche rare, tra cui terapie sostitutive proteiche, terapie con piccole molecole, anticorpi monoclonali, oligonucleotidi antisenso, terapie con piccoli RNA interferenti, terapie di sostituzione genica e di editing diretto del genoma, terapia con mRNA e terapia cellulare, nonché riprogrammazione dei farmaci. Ciascuna strategia ha i suoi punti di forza e i suoi limiti per lo sviluppo di farmaci orfani.

Cosa sono le ATMP?

L’acronimo ATMP sta a significare Medicinali per Terapie Avanzate (Advanced Therapy Medicinal Products). I progressi scientifici nel campo della biotecnologia cellulare e molecolare hanno portato allo sviluppo di numerose terapie di questo tipo, offrendo nuove e innovative opportunità di trattamento.

Gli ATMP sono medicinali biologici che vengono classificati in quattro gruppi principali: le terapie geniche, le terapie cellulari somatiche, i medicinali tessutali ingegnerizzati e i medicinali per terapie avanzate combinate.

In particolare, con le ATMP si possono, ad esempio, sostituire o correggere i geni difettosi nelle malattie genetiche rare. Mediante le terapie geniche è possibile regolare, riparare, sostituire, aggiungere o eliminare una sequenza genetica. Per fare questo si utilizzano veicoli, spesso sono dei virus innocui, che trasportano il materiale genetico all’interno delle cellule del tessuto malato. Il farmaco in questo caso è il gene che entra nelle cellule malate e viene inserito nel DNA in modo da riuscire a produrre la proteina “mancante” nella patologia genetica. Le terapie cellulari invece permettono di sostituire le cellule “difettose” con quelle sane.

L’ingegneria genetica permette di correggere le cellule in laboratorio. È in questa strategia terapeutica che si sono inserite le Car-T, argomento ultimamente molto discusso. Le Car-T, acronimo di Chimeric antigen receptor T cell, sono la forma più avanzata di terapia anticancro. Il trattamento Car-T consiste nel prelievo delle cellule T del malato allo scopo di modificarle in laboratorio per permettere loro, una volta infuse nel paziente, di riconoscere ed eliminare le cellule cancerose.

Come si pone la ricerca in questo panorama?

Le grandi fasi della ricerca preclinica e clinica sono fondamentali per l’identificazione di nuovi farmaci e terapie per le malattie rare. La prima fase mira ad identificare i meccanismi della patologia e i bersagli sui quali indirizzare le terapie, capire il profilo di sicurezza ed efficacia.

La sperimentazione clinica è indispensabile invece per capire il corretto dosaggio da utilizzare nei pazienti e per dare una valutazione completa del profilo di rischio beneficio. Lo scopo della conduzione di studi clinici è quello di fornire dei risultati fondamentali per la successiva registrazione dei farmaci da parte delle agenzie regolatorie. Inoltre le sperimentazioni cliniche, soprattutto quelle di fase II e III, rappresentano anche un’opportunità di primo accesso a terapie innovative per i pazienti affetti dalle malattie interessate nello sviluppo di farmaci.

Tuttavia anche in questo caso ci sono degli ostacoli per i pazienti affetti da malattie rare.

Gli studi che coinvolgono questi soggetti riescono a coinvolgere pochi partecipanti, proprio perché questi pazienti sono pochi il che crea importanti problemi nel disegnare studi clinici adeguati a rispondere alle importanti domande di efficacia e sicurezza. Questo accade perché se lo studio coinvolge pochi pazienti ogni variabilità riscontrata tra questi andrà a riversarsi nei due parametri, per questo più grande è il numero di pazienti maggiore sarà la probabilità di stabilire correttamente quanto il farmaco funziona e quanto è sicuro.

Perché si parla di real world evidence?

Per Real World Evidence (RWE) si intende l’analisi strutturata e organizzata di dati provenienti dalla reale pratica clinica (RWD), che consente di generare informazioni a integrazione delle evidenze prodotte dagli studi clinici sperimentali.

La Real World Evidence rappresenta uno strumento innovativo che contribuisce al miglioramento della governance sanitaria attraverso la generazione di informazioni su tutto il ciclo di vita del farmaco finalizzate ad acquisire dati di efficacia e sicurezza ad integrazione di quelli prodotti dagli studi clinici randomizzati a supporto dei processi regolatori e di mantenimento e accesso al mercato.

A causa della difficoltà di arruolamento nei trial clinici di un numero sostenuto di pazienti affetti da malattie rare, la valutazione di terapie risulta complicata.

Per tale motivo, spesso i farmaci (orfani) per il trattamento di malattie rare sono immessi in commercio con procedure condizionali che richiedono la rivalutazione di efficacia e sicurezza delle terapie nel periodo successivo alla loro commercializzazione sulla base dei dati generati nel mondo reale (real-world).

In Italia sono disponibili diverse fonti di dati real-world che hanno un notevole potenziale per lo studio delle malattie rare e dei farmaci orfani, tra cui i registri di patologia, i registri di farmaci e le banche dati sanitarie che contengono i dati in formato elettronico dei pazienti assistiti dai medici di medicina generale o pediatri di libera scelta (se con meno di 16 anni) o dei servizi sanitari erogati e rimborsati dal Sistema Sanitario Nazionale.

Inoltre il Sistema di Segnalazione Spontanea è una delle fonti principali per identificare le sospette reazioni avverse da farmaci (ADR) ed è uno strumento potenzialmente molto utile anche per i farmaci orfani, dal momento che anche poche segnalazioni di sospette ADR possono essere sufficienti per identificare potenziali segnali di sicurezza e promuovere azioni regolatorie volte a minimizzare i relativi rischi.

Conclusioni

È necessario tener ben presente il bisogno clinico di questi pazienti. Per questo motivo molti farmaci orfani e terapie innovative vengono approvati in maniera “condizionata”, ossia sono approvati a patto che, venga sempre monitorata l’efficacia e sicurezza del farmaco durante la sua somministrazione ad un numero sempre maggiore di pazienti.

Queste fasi sperimentali di uso condizionato permettono anche di aumentare le conoscenze sulla storia naturale della malattia per cui il farmaco è stato sviluppato o identificare biomarcatori (cioè segnali che si possono misurare) in modo da capire se il farmaco è realmente capace di migliorare il decorso clinico.

Si spera, in questo modo, di poter ottenere evidenze più solide di efficacia con l’uso “controllato” dei farmaci, offrendo nel frattempo una possibilità di trattamento.

Detto ciò, gli studi sperimentali rappresentano senz’altro l’approccio migliore per valutare l’efficacia dei farmaci proprio perché selezionano attentamente i pazienti da includere nello studio. Per incoraggiare la ricerca di nuovi farmaci e di terapie innovative per le malattie rare, le principali agenzie regolatorie mondiali, in Europa l’EMA e in Italia l’AIFA, hanno istituito, nel corso degli ultimi decenni, una serie di incentivi a favore delle aziende farmaceutiche e biomediche che vogliono contribuire a trovare rimedi.

Nonostante i numerosi progressi, la ricerca scientifica va ulteriormente incentivata per comprendere i meccanismi alla base delle malattie rare e sviluppare nuovi approcci diagnostici e terapeutici.

In Italia, dal 2001 sono stati istituiti:

Rete nazionale dedicata alla prevenzione, sorveglianza, diagnosi e terapia delle malattie rare
Registro nazionale malattie rare presso l’Istituto Superiore di Sanità (ISS)
Elenco di malattie rare per le quali è riconosciuto il diritto all'esenzione dalla partecipazione al costo delle prestazioni di assistenza sanitaria incluse nei Livelli essenziali di assistenza - LEA (DM 279/2001 e DPCM del 12 gennaio 2017)

Fonti bibliografiche: